S3-Leitlinie Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 – Living Guideline - https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/113-001LG
Bei hospitalisierten, nichtintensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 und erhöhtem Risiko (z.B. D-Dimere ≥ 2 mg/l) kann bei niedrigem Blutungsrisiko eine therapeutische Antikoagulation, präferenziell mit NMH oder UFH, erwogen werden.
In hospitalized, nonintensive care patients with COVID-19 and increased risk (e.g., D-dimers ≥ 2 mg/l), therapeutic anticoagulation, preferentially with NMH or UFH, may be considered if the risk of bleeding is low.
Für die Gabe einer Antikoagulation in therapeutischer Dosis verglichen mit einer Standard-Thrombembolieprophylaxe bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 liegen aktuell sieben randomisiert kontrollierte Studien vor (124-130) von denen drei Aussagen zu nichtintensivpflichtigen Patienten erlauben (125, 127, 128). Die ATTACC, ACTIV-4a und REMAP-CAP-Studiengruppe untersuchte die Daten von 2219 hospitalisierten nichtintensivpflichtigen COVID-19 Patienten aus ihren randomisierten open label Studien, getrennt vom Pool der intensivpflichtigen COVID-19 Patienten (125). Eine Antikoagulation in therapeutischer Dosis mit NMH war mit einer absoluten Steigerung des Krankenhausüberlebens ohne Organunterstützung um 4 % bei Patienten verbunden, die bei Studieneinschluss keine Unterstützung auf der Intensivstation benötigten (definiert als High-Flow-Sauerstoff, NIV/CPAP, invasive Beatmung oder Anwendung von Vasopressoren/inotropen Medikamenten) im Vergleich zur üblichen Thromboembolieprophylaxe (hier erhielten allerdings 27 % eine Thromboembolieprophylaxe in intermediärer Dosis). Ein Behandlungsnutzen wurde sowohl bei Patienten mit niedrigen als auch bei Patienten mit hohen D-Dimer-Spiegeln beobachtet, obwohl der Behandlungseffekt bei Patienten mit höheren D-Dimer-Spiegeln größer war. Die RAPID-Studie randomisierte 465 überwiegend nichtintensivpflichtige Patienten auf eine prophylaktische oder therapeutische Dosis Enoxaparin (127). Während es zu keinem signifikanten Unterschied des primären Endpunktes aus Tod, Beatmung oder Intensivaufenthalt nach 28 Tagen kam, wurde eine signifikante Reduktion der Mortalität in der therapeutisch antikoagulierten Gruppe beobachtet. Die HEP-COVID-Studie verglich bei 257 Patienten eines gemischten stationären Kollektives eine prophylaktische mit einer therapeutischen Antikoagulation (128). Bei der Untersuchung der nichtintensivpflichtigen Subgruppe der HEP-COVID-Studie (150 Patienten) zeigte sich ein Vorteil der therapeutischen Antikoagulation hinsichtlich der Kombination aus Tod und thrombotischem Ereignis (siehe Evidenzanalyse). In der Metaanalyse zeigte sich für die 28-Tage Mortalität in den nichtintensivpflichtigen COVID-19 Patienten der HEP-COVID-Studie wie auch der Rapidstudie ein signifikanter Überlebensvorteil (127, 128). Der kombinierte Endpunkt aus thrombotischen Ereignissen und Tod zeigte in zwei Studien (125, 127, 128) für die Nichtintensivpatienten einen leichten Vorteil (signifikant in der Fixed-Effect Metaanalyse).
In Abwesenheit einer gesicherten Indikation kann eine therapeutisch dosierte Antikoagulation aktuell nicht routinemäßig empfohlen werden. Diese kann jedoch im Einzelfall, präferenziell mit NMH oder UFH, erwogen werden, wenn Patienten ein erhöhtes Risiko und niedriges Blutungsrisiko aufweisen (z.B. D-Dimere ≥ 2 mg/l) oder eine zeitnahe bildgebende Diagnostik zur Abklärung einer Lungenarterienembolie oder tiefen Beinvenenthrombose (z.B. bei akuter Rechtsherzbelastung, unerklärter Verschlechterung des Gasaustausches und/oder rasch ansteigenden D-Dimeren) nicht zur Verfügung steht.
Wurde die Indikation zur therapeutischen Antikoagulation gestellt, ist bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) UFH gegenüber NMH zu bevorzugen. Im Falle eines Nichtansprechens der aPTT, oder bei pathologischer Verlängerung der PTT bei Koagulopathie, sollte das Monitoring einer UFH-Therapie zusätzlich über eine Bestimmung der Anti-X-Aktivität erfolgen. Liegt aufgrund einer massiven Inflammation eine "UFH-Resistenz" vor, kann alternativ Argatroban zur Anwendung kommen (131, 132). Wegen des potenziell hohen Blutungsrisikos unter Argatroban sind eine kritische Indikationsstellung, eine adäquate Dosisanpassung bei kritisch kranken Patienten und ein sorgfältiges Monitoring zwingend erforderlich.
Seven randomized controlled trials are currently available (124-130) for the administration of therapeutic-dose anticoagulation compared with standard thromboembolic prophylaxis in hospitalized patients with COVID-19, three of which allow conclusions about nonintensive-care patients (125, 127, 128). The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP study groups examined data from 2219 hospitalized nonintensive COVID-19 patients from their randomized open-label trials, separately from the pool of intensive COVID-19 patients (125). Therapeutic-dose anticoagulation with NMH was associated with a 4% absolute increase in hospital survival without organ support in patients who did not require ICU support at study inclusion (defined as high-flow oxygen, NIV/CPAP, invasive ventilation, or use of vasopressors/inotropic medications) compared with usual thromboembolic prophylaxis (although 27% received intermediate-dose thromboembolic prophylaxis here). A treatment benefit was observed in patients with both low and high D-dimer levels, although the treatment effect was greater in patients with higher D-dimer levels. The RAPID trial randomized 465 predominantly nonintensive care patients to a prophylactic or therapeutic dose of enoxaparin (127). While there was no significant difference in the primary endpoint of death, ventilation, or ICU stay at 28 days, a significant reduction in mortality was observed in the therapeutically anticoagulated group. The HEP-COVID trial compared prophylactic versus therapeutic anticoagulation in 257 patients in a mixed inpatient population (128). Examination of the nonintensive care subgroup of the HEP-COVID trial (150 patients) showed an advantage of therapeutic anticoagulation with respect to the combination of death and thrombotic event (see Evidence Analysis). In the meta-analysis, a significant survival benefit was shown for 28-day mortality in the nonintensive COVID-19 patients in both the HEP-COVID trial and the Rapid trial (127,128). The combined end point of thrombotic events and death showed a slight advantage for the nonintensive patients in two trials (125, 127, 128) (significant in the fixed-effect meta-analysis).
In the absence of a confirmed indication, therapeutically dosed anticoagulation cannot currently be routinely recommended. However, it can be considered on a case-by-case basis, preferentially with NMH or UFH, if patients are at increased risk and low risk of bleeding (e.g., D-dimers ≥ 2 mg/l) or if prompt diagnostic imaging is not available to clarify pulmonary artery embolism or deep vein thrombosis (e.g., acute right heart strain, unexplained worsening of gas exchange, and/or rapidly rising D-dimers).
If therapeutic anticoagulation has been indicated, UFH should be preferred over NMH if renal function is markedly impaired (eGFR < 30 ml/min). In case of non-response of aPTT, or pathological prolongation of PTT in coagulopathy, monitoring of UFH therapy should additionally be performed by determination of anti-X activity. If "UFH resistance" is present due to massive inflammation, argatroban may be used as an alternative (131, 132). Because of the potentially high risk of bleeding with argatroban, critical indication, adequate dose adjustment in critically ill patients, and careful monitoring are mandatory.
| Name | Description | Criteria |
|---|---|---|
| Inclusion/Exclusion | ||
| HospitalisedNonICUCOVID19PatientsWITHHighRisk | Hospitalised patients (without the need for intensive care therapy), who are at high risk for developing a venous thrombosis. CAVE: currently, the only condition that constitutes "high risk" is an elevated blood level of D-dimer! | |
| ICU | episodeOfCare | |
| elevated D-dimer | laboratory |
Representation of action priority ("use preferentially ...") is not currently possible using PlanDefinition/ActivitiyDefnition FHIR resources and therefore we did not encode it.
Possibly we'll add an "priority" extension to PlanDefinition.action to be able to represent action priorities.
| Name | Description | Population | Criteria |
|---|---|---|---|
| Name | |||
| TherapeuticAnticoagulationNonICUHighRiskCOVID19PatientsPlan | In hospitalized, non-intensive care patients with COVID-19 and increased risk (e.g., D-dimers ≥ 2 mg/l), therapeutic anticoagulation can be considered if the risk of bleeding is low. Anticoagulation, preferentially with NMH or UFH, can be considered. | HospitalisedNonICUCOVID19PatientsWITHHighRisk | TherapeuticAnticoagulationUFH |
| TherapeuticAnticoagulationNMHDalteparin | drugAdministration | $atcde#B01AB04 "Dalteparin" $sct#372563008 "Dalteparin (substance)" | > 5000 IU/d |
| TherapeuticAnticoagulationNMHNadroparin | drugAdministration | $atcde#B01AB06 "Nadroparin"$sct#699946002 "Nadroparin (substance)" | <70 kg: >3800 IE/d>70 kg: >5700 IE/d |
| TherapeuticAnticoagulationNMHEnoxaparin | drugAdministration | $atcde#B01AB05 "Enoxaparin"$sct#372562003 "Enoxaparin (substance)" | > 40 mg/d |
| TherapeuticAnticoagulationNMHCertoparin | drugAdministration | $atcde#B01AB13 "Certoparin"$sct#395961003 "Certoparin (substance)" | > 3000 IE/d |
| TherapeuticAnticoagulationFondaparinux | drugAdministration | $atcde#B01AX05 "Fondaparinux"$sct#708189008 "Fondaparinux (substance)" | 2.5 mg x 2/d |
| TherapeuticAnticoagulationWUFHOrArgatr | drugAdministration | $atcde#B01AE03 "Argatroban"$sct#116508003 "Argatroban (substance)" | - |
| TherapeuticAnticoagulationNMHTinzaparin | drugAdministration | $atcde#B01AB10 "Tinzaparin" $sct#412608008 "Tinzaparin (substance)" | > 4500 IE/d |